La búsqueda de lo específico.

Cuando te reúnes con un par de amigos a observar un partido de futbol de tu equipo favorito, casi siempre terminas formando parte del cuerpo técnico y crees saber cuál es la mejor forma de ganar el juego con solo colocar a los jugadores de una forma u otra en la cancha. La ofensiva y los delanteros siempre son importantes pero también existen otros jugadores clave que forman parte del equipo. Un medicamento típico produce su actividad después de activar o bloquear a un receptor, una proteína que casi siempre se encuentra en la membrana celular o en el interior de ésta; a la que se unen normalmente y de forma específica sustancias químicas conocidas como hormonas y neurotransmisores, al igual que en los seres vivos; la mayoría de estos receptores tiene familia y en algunos casos cada miembro de ésta ejerce un efecto distinto al ser estimulado o bloqueado, es decir; presenta ciertas características dependiendo de su localización anatómica, estructura interna, afinidad y porque no decirlo de su propia personalidad. Actualmente se piensa que la mejor forma de perfeccionar la terapéutica es el desarrollo de compuestos altamente selectivos que activen o bloqueen una respuesta. Sin embargo, muchos tratamientos realmente prometedores al final han sido descartados o descontinuados debido a una gran cantidad de efectos colaterales. Esto nos habla por un lado que el nivel de especificidad alcanzado por estos compuestos no es aún suficiente y por otro lado nos muestra que la estimulación de un receptor específico puede modular diversas funciones en el organismo.

En este sentido, la falta de compuestos altamente selectivos para cada uno de los miembros de una familia de receptores, dificulta el estudio de los efectos farmacológicos producidos tras su estimulación y poder así comprender mejor sus mecanismos de acción y su posible utilidad fisiológica. Una alternativa ante este problema ha sido el desarrollo de animales modificados genéticamente, es decir; deficientes del gen que codifica para un receptor específico (Knock-out) o por el contrario, animales que lo sobre expresen (transgénicos) y así evaluar si la carencia o la expresión de este gen es necesaria o no en el control de ciertas funciones y al mismo tiempo entender las respuestas fisiológicas producidas por la actividad de receptores in vivo. Sin embargo la naturaleza es tan sabia que muchos de estos modelos animales muestran que la falta del gen que codifica para un receptor algunas veces no es tan importante y el organismo parece ejercer un mecanismo compensatorio, es decir; el trabajo de una proteína es suplido por otra que en condiciones normales no haría esa función o quizá indirectamente, sin embargo debido a la falta de ésta otra, lo hace. Esto se puede comparar con un equipo de futbol, en donde cada jugador tiene un puesto determinado, pero si uno es expulsado del juego, otro jugador tiene que suplir su ausencia, dejar de ser específico y ser un poco “plurifuncional”. Claro que esto no implica que este jugador sea tan efectivo en esta otra posición como su compañero pero al menos hace todo su esfuerzo porque el equipo siga funcionando.

Es así como la investigación de las pequeñas diferencias o similitudes entre los diversos miembros de una familia de receptores se vuelve importante para determinar su posible fidelidad o promiscuidad y utilizarlos como posibles sitios terapéuticos. Sin embargo, el panorama es más difícil de lo que parece, ya que si otros miembros del equipo pueden suplir en cierta forma las funciones, quiere decir que también pueden ser activados y producir los mismos efectos colaterales y entonces el problema no se acaba.

La paradoja es que no todos los efectos colaterales son indeseados, en realidad estos nos indican que otras funciones están siendo controladas por estos receptores y con esto podemos investigar cómo se regulan estas funciones. Por ejemplo; el uso de medicamentos que estimulan a los receptores alfa2-adrenérgicos se utiliza con precaución porque además del efecto terapéutico en hipertensión y migraña producen una amplia gama de efectos colaterales, entre estos; hipotensión y sedación. Las propiedades sedativas de estos fármacos, apreciadas cuando se usan en procesos de anestesia, limitan su utilización en el tratamiento de otras condiciones fisiológicas por ejemplo como sustancias que incrementan las funciones y las capacidades del cerebro y en el tratamiento de algún déficit de atención. Por lo tanto, podemos inferir que compuestos selectivos para los diferentes receptores no son suficientes para asegurar una terapéutica completa y optimizada.

¿Realmente existen sitios específicos? Lo más lógico sería decir que no, ya que funcionalmente tanto la naturaleza, como un equipo de futbol quieren que sus jugadores sean lo más plurifuncionales posibles, de esa forma se ahorra mucho tiempo, dinero y esfuerzo. Cuando se estimula o bloquea a un receptor se produce una gran regulación de sustancias en el interior de las células que trabaja rápidamente para procesar el mensaje al organismo. En esta reacción, existe una amplia gama de componentes celulares, tales como enzimas, canales iónicos, y toda la maquinaria transcripcional, proteínas y moléculas que podrían ser específicas para cada respuesta o para cada receptor. En este sentido, se ha demostrado que el nivel de estimulación está relacionado con la intensidad de la respuesta. Es decir, el secreto de la especificidad puede después de todo estar en la dosis empleada. Entonces volviendo al ejemplo, si pensamos como un estratega de futbol, no tenemos que centrar todos nuestros esfuerzos en anular a los poderosos delanteros, en este caso a los receptores, sino más bien en controlar a los jugadores que les dan la pelota a ellos.